Leczenie infekcji S. maltophilia – skuteczność różnych dawek TMP-SMX

Jakie wyzwania niesie leczenie infekcji S. maltophilia?

Badanie retrospektywne kohortowe przeprowadzone w The Ohio State University Wexner Medical Center porównywało skuteczność niskich i wysokich dawek trimetoprimu-sulfametoksazolu (TMP-SMX) w leczeniu pacjentów z zapaleniem płuc wywołanym przez Stenotrophomonas maltophilia. Ten Gram-ujemny patogen stanowi coraz częstszą przyczynę zakażeń szpitalnych, szczególnie u pacjentów z obniżoną odpornością, a jego leczenie jest wyzwaniem ze względu na wrodzoną oporność na wiele antybiotyków oraz zdolność do tworzenia biofilmu.

Badaniem objęto 95 dorosłych pacjentów z zapaleniem płuc wywołanym przez S. maltophilia, którzy otrzymywali TMP-SMX w dawce ≥8 mg/kg/dobę przez co najmniej 96 godzin. Pacjentów podzielono na dwie grupy: otrzymujących niską dawkę (LD) 8-12 mg/kg/dobę (n=20) oraz wysoką dawkę (HD) >12 mg/kg/dobę (n=75) komponentu TMP. Mediana wieku uczestników wynosiła 61 lat, 63% stanowili mężczyźni, a 26% miało obniżoną odporność. W dniu pobrania pierwszej hodowli z dróg oddechowych 75% pacjentów przebywało na oddziale intensywnej terapii, 66% było wentylowanych mechanicznie, a mediana wyniku w skali SOFA wynosiła 5 punktów.

Warto odnotować, że pacjenci z grupy LD charakteryzowali się gorszą wyjściową funkcją nerek (wyższe stężenie kreatyniny, niższy klirens kreatyniny) i częściej wymagali ciągłej terapii nerkozastępczej podczas leczenia TMP-SMX. Mediana dawki dobowej TMP-SMX wynosiła 10,20 mg/kg w grupie LD oraz 14,8 mg/kg w grupie HD, przy podobnym czasie trwania terapii (odpowiednio 8 vs 10 dni).

Czy wyższa dawka TMP-SMX zwiększa skuteczność leczenia?

Głównym punktem końcowym badania był sukces kliniczny, definiowany jako ustąpienie lub poprawa objawów klinicznych zakażenia bez konieczności dalszego leczenia ukierunkowanego na S. maltophilia. Nie zaobserwowano istotnej statystycznie różnicy w powodzeniu klinicznym między grupami LD i HD (55% vs 63%, p=0,53). Po przeprowadzeniu analizy wieloczynnikowej i uwzględnieniu wyniku w skali SOFA jako czynnika zakłócającego, nadal nie stwierdzono znaczącej różnicy w skuteczności klinicznej (skorygowany iloraz szans 1,63; 95% CI 0,49-5,50).

Wśród pacjentów, u których przeprowadzono kontrolne posiewy z dróg oddechowych w ciągu 30 dni od zakończenia terapii (n=33), nie wykazano różnic w sukcesie mikrobiologicznym między grupami. Podobnie, nie zaobserwowano różnic w rozwoju oporności wśród pacjentów, którzy przeżyli co najmniej 30 dni po zakończeniu terapii (n=63). Nie stwierdzono również istotnych różnic w innych drugorzędowych punktach końcowych, takich jak śmiertelność związana z zakażeniem (30% vs 23%), śmiertelność wewnątrzszpitalna ogółem (35% vs 28%), nawroty zakażenia (10% vs 36%), rozwój ostrej niewydolności nerek (35% vs 41%) czy hiperkaliemia (25% vs 16%).

Badanie to jest największym dotychczas porównaniem niskich i wysokich dawek TMP-SMX w leczeniu zakażeń S. maltophilia. Wcześniejsze badanie, które również stratyfikowało pacjentów według dawki TMP-SMX (<15 mg/kg/dobę vs ≥15 mg/kg/dobę), również nie wykazało różnicy w skuteczności klinicznej (41% vs 59%, p=0,24). Inne małe badania retrospektywne porównujące TMP-SMX z innymi aktywnymi lekami, takimi jak minocyklina i fluorochinolony, wykazały podobną skuteczność kliniczną przy stosowaniu dawek TMP-SMX odpowiadających naszej definicji niskiej dawki (7,8-10,3 mg/kg/dobę).

Jakie konsekwencje kliniczne pociąga stosowanie niższych dawek TMP-SMX?

Zapalenie płuc w badaniu definiowano jako obecność zmian radiograficznych (nowy lub postępujący naciek lub konsolidacja sugerująca bakteryjne zapalenie płuc) oraz co najmniej jednej klinicznej cechy zakażenia, takiej jak gorączka lub hipotermia, nieprawidłowa liczba białych krwinek, zwiększony odsetek niedojrzałych neutrofili, nowe lub zaostrzone objawy płucne, lub potrzeba zwiększonego odsysania lub wsparcia wentylacyjnego.

Wyniki tego badania sugerują, że stosowanie niższych dawek TMP-SMX (8-12 mg/kg/dobę) może być równie skuteczne jak wyższe dawkowanie (>12 mg/kg/dobę) w leczeniu zapalenia płuc wywołanego przez S. maltophilia, przy podobnym profilu bezpieczeństwa. Jest to istotna obserwacja kliniczna, biorąc pod uwagę potencjalne ryzyko działań niepożądanych związanych z TMP-SMX, takich jak nudności, wymioty, hiperkaliemia i nefrotoksyczność, które mogą być zależne od dawki.

Autorzy badania zwracają uwagę na jego ograniczenia, w tym retrospektywny charakter, niewielką liczebność próby, nierównomierny rozkład pacjentów między grupami oraz fakt, że większość hodowli z dróg oddechowych była polimikrobialna (52%), co mogło wpływać na ocenę skuteczności leczenia ukierunkowanego na S. maltophilia. Ponadto, różnice w wyjściowej funkcji nerek między grupami mogły wpływać na farmakokinetykę TMP-SMX, co stanowi potencjalny czynnik zakłócający.

Autorzy podkreślają, że chociaż eliminacja TMP wykazuje silną korelację z funkcją nerek, wpływ na eliminację SMX jest mniej jasny. Nieaktywne metabolity SMX wydają się bardziej podatne na kumulację w niewydolności nerek niż aktywny, niezmieniony SMX, choć wykazano, że metabolizm SMX zwiększa się wraz ze spadkiem funkcji nerek. W związku z tym zależność dawka-ekspozycja dla kombinacji TMP i SMX przy różnych stopniach dysfunkcji nerek może być nieprzewidywalna i podlegać szerokiej zmienności międzyosobniczej. W badanym ośrodku nie prowadzono rutynowego monitorowania stężenia TMP i SMX w surowicy, co utrudnia określenie wpływu różnic w funkcji nerek między grupami na rzeczywistą ekspozycję na każdy składnik.

Badanie to dostarcza cennych danych klinicznych sugerujących, że niższe dawki TMP-SMX mogą być wystarczające w leczeniu zapalenia płuc wywołanego przez S. maltophilia. Jednakże, jak podkreślają autorzy, potrzebne są dalsze badania, zwłaszcza z większą i bardziej zrównoważoną populacją pacjentów, aby dokładniej ocenić wpływ dawkowania TMP-SMX na wyniki leczenia.

Podsumowanie

Badanie retrospektywne kohortowe przeprowadzone na 95 pacjentach z zapaleniem płuc wywołanym przez S. maltophilia porównywało skuteczność niskich (8-12 mg/kg/dobę) i wysokich (>12 mg/kg/dobę) dawek TMP-SMX. Analiza wykazała brak istotnych różnic w skuteczności klinicznej między grupami, z podobnym odsetkiem sukcesów terapeutycznych (55% vs 63%). Nie zaobserwowano również znaczących różnic w sukcesie mikrobiologicznym, rozwoju oporności czy częstości występowania działań niepożądanych. Wyniki sugerują, że stosowanie niższych dawek TMP-SMX może być równie skuteczne jak wyższe dawkowanie w leczeniu zapalenia płuc wywołanego przez S. maltophilia, co jest istotne w kontekście minimalizacji ryzyka działań niepożądanych. Jednak ze względu na ograniczenia badania, w tym jego retrospektywny charakter i niewielką liczebność próby, konieczne są dalsze badania w celu potwierdzenia tych obserwacji.