Atowakwon vs SMX/TMP w PCP bez HIV – bezpieczeństwo przełączenia

Pneumocystoza (PCP) u pacjentów bez zakażenia HIV stanowi rosnące zagrożenie w praktyce klinicznej. W przeciwieństwie do pacjentów z AIDS, u których śmiertelność wynosi 10-20%, pacjenci immunokompromitowani z innych przyczyn umierają znacznie częściej – wskaźniki sięgają 30-60%. Przyczyną tej dramatycznej różnicy jest ostrzejszy przebieg choroby, często opóźniona diagnoza oraz brak rutynowej profilaktyki.

Sulfametoksazol/trimetoprim (SMX/TMP) pozostaje lekiem pierwszego wyboru w leczeniu PCP, jednak jego stosowanie komplikuje wysoka częstość działań niepożądanych, utrudniając zachowanie zalecanego 14-21-dniowego czasu terapii. Atowakwon, zatwierdzony w Japonii w 2012 roku, teoretycznie oferuje korzystniejszy profil bezpieczeństwa, ale dane o jego skuteczności u pacjentów bez HIV są ograniczone – większość dowodów pochodzi z badań w populacji HIV/AIDS.

Badacze z Fukuoka University Hospital postanowili wypełnić tę lukę dowodową, analizując retrospektywnie wyniki kliniczne pacjentów z PCP, u których konieczne było przełączenie z SMX/TMP na atowakwon z powodu działań niepożądanych.

Jak przeprowadzono badanie i kogo objęto obserwacją?

Analiza objęła 56 dorosłych pacjentów hospitalizowanych w latach 2016-2023 z rozpoznaniem PCP, którzy otrzymywali doustnie SMX/TMP lub zostali przełączeni na doustną zawiesinę atowakwonu. Wykluczono pacjentów poniżej 18. roku życia, z terapią krótszą niż 4 dni, otrzymujących dożylnie SMX/TMP lub pentamidynę wziewną oraz zakażonych HIV.

Pacjentów podzielono na dwie grupy: pozostających na SMX/TMP (n=39) oraz przełączonych na atowakwon (n=17). Dawkowanie SMX/TMP dostosowywano do masy ciała (3600/720 mg lub 4800/960 mg na dobę), atowakwon podawano w dawce 750 mg dwa razy dziennie. Zakończenie terapii definiowano jako przejście na profilaktykę – zmniejszenie dawki SMX/TMP lub zmianę częstotliwości atowakwonu z dwukrotnej na jednokrotną.

Charakterystyka populacji była typowa dla pacjentów z PCP bez HIV: 33,9% miało nowotwory hematologiczne, 30,4% guzy lite, 19,6% choroby tkanki łącznej (toczeń rumieniowaty, reumatoidalne zapalenie stawów). Około 95% nie otrzymywało wcześniej profilaktyki PCP, co odzwierciedla rzeczywistą praktykę kliniczną.

Czy przełączenie na atowakwon wpływa na przeżywalność?

Analiza Kaplana-Meiera wykazała, że 30-dniowa przeżywalność wyniosła 76,9% w grupie SMX/TMP i 82,4% w grupie atowakwonu (p=0,58). Różnica ryzyka (RD) wyniosła 0,06 (95% CI: -0,17 do 0,28), a ryzyko względne (RR) 1,07 (95% CI: 0,81 do 1,41) – wartości wskazujące na brak istotnej różnicy między grupami.

Podobnie 90-dniowa przeżywalność kształtowała się na poziomie 61,5% (SMX/TMP) vs 70,6% (atowakwon), również bez istotności statystycznej (p=0,44). Analiza landmark po 14 dniach, przeprowadzona w celu wyeliminowania potencjalnego błędu nieśmiertelności czasu, potwierdziła te obserwacje – 30-dniowa przeżywalność wyniosła odpowiednio 81,8% vs 82,4% (p=0,92).

Kluczowe jest, że w żadnej z grup nie odnotowano nawrotu PCP w okresie 90-dniowej obserwacji. Jednoczynnikowa analiza regresji logistycznej nie wykazała, aby przełączenie na atowakwon zwiększało ryzyko zgonu w 30. dniu (OR 0,71, 95% CI: 0,17-3,05) ani w 90. dniu (OR 0,80, 95% CI: 0,20-3,20).

“Przełączenie na atowakwon nie wpłynęło na 30-dniową przeżywalność” – podkreślają autorzy, dodając że wszystkie działania niepożądane SMX/TMP ustąpiły po przełączeniu na atowakwon, a żaden pacjent nie przerwał terapii atowakwonem z powodu toksyczności.

Jak długo trwało leczenie w obu grupach?

Mediana całkowitego czasu terapii PCP była istotnie dłuższa w grupie atowakwonu: 22 dni (95% CI: 17-24) vs 17 dni (95% CI: 14-21) w grupie SMX/TMP (p=0,03). W grupie przełączonej na atowakwon mediana czasu podawania SMX/TMP przed zmianą wynosiła 7 dni (95% CI: 6-9), a następnie atowakwon był kontynuowany przez medianę 12 dni (95% CI: 10-18).

Autorzy sugerują kilka wyjaśnień tego zjawiska. Po pierwsze, może to wynikać z ostrożnego podejścia klinicystów po wystąpieniu działań niepożądanych – lekarze mogli przedłużać terapię, dążąc do górnej granicy zalecanego 14-21-dniowego okresu leczenia. Po drugie, nie można wykluczyć różnic w ciężkości PCP między grupami, choć próbowano je kontrolować poprzez wykluczenie pacjentów wymagających dożylnego SMX/TMP oraz analizy częstości stosowania prednisolonu ≥1 mg/kg/dobę (92,3% vs 100%, p=0,60).

Dlaczego pacjenci wymagali zmiany leku?

Główne przyczyny przełączenia z SMX/TMP na atowakwon obejmowały:

• Dysfunkcję nerek – 41,2% (7/17 przypadków)
• Utratę apetytu z nudnościami – 17,6% (3/17 przypadków)
• Zahamowanie czynności szpiku (trombocytopenia, agranulocytoza) – 17,6% (3/17 przypadków)
• Wysypkę – 11,8% (2/17 przypadków)
• Dysfunkcję wątroby – 5,9% (1/17 przypadków)
• Wydłużenie QT – 5,9% (1/17 przypadków)

Co istotne, nie odnotowano przypadków ciężkiej PCP związanej z opornością P. jirovecii na SMX/TMP. Wszystkie działania niepożądane ustąpiły po przełączeniu na atowakwon, a żaden pacjent nie przerwał terapii atowakwonem z powodu toksyczności – co podkreśla korzystniejszy profil bezpieczeństwa tego leku w dawkach terapeutycznych.

Jakie leki wybierano do profilaktyki po zakończeniu terapii?

Wszyscy pacjenci (100%), którzy ukończyli terapię SMX/TMP, kontynuowali profilaktykę tym samym lekiem. Sytuacja w grupie atowakwonu była bardziej zróżnicowana:

• 53,3% (8/15) pozostało na atowakwonie jako profilaktyce
• 33,3% (5/15) powróciło do SMX/TMP w niższych dawkach profilaktycznych
• 13,3% (2/15) nie otrzymało żadnej profilaktyki

Autorzy wskazują, że decyzję o powrocie do SMX/TMP lub rezygnacji z profilaktyki motywowała głównie niekorzystna cena atowakwonu. Profilaktyczna dawka SMX/TMP (400/80 mg dziennie lub 800/160 mg trzy razy w tygodniu) jest znacznie niższa niż terapeutyczna i zazwyczaj dobrze tolerowana – w badaniu tylko jeden pacjent nie mógł kontynuować SMX/TMP nawet w zmniejszonej dawce.

To obserwacja istotna klinicznie: większość pacjentów, którzy nie tolerowali terapeutycznych dawek SMX/TMP, mogła bezpiecznie wrócić do tego leku w dawkach profilaktycznych. Podkreśla to potrzebę indywidualnego podejścia i rozważenia ekonomicznych aspektów długoterminowej profilaktyki.

Co te wyniki znaczą w kontekście dotychczasowej wiedzy?

30-dniowa przeżywalność 76,9% w grupie SMX/TMP jest zgodna z wcześniejszymi doniesieniami, gdzie wskaźniki dla konwencjonalnych dawek (TMP 15-20 mg/kg/dobę) wynosiły 79,0-85,0%. To potwierdza, że badana populacja była reprezentatywna dla rzeczywistej praktyki klinicznej.

Autorzy podkreślają unikalne znaczenie swoich wyników: to pierwsze badanie porównujące bezpośrednio 30-dniową przeżywalność między pacjentami z PCP bez HIV pozostającymi na SMX/TMP a tymi przełączonymi na atowakwon. Wcześniejsze dane o atowakwonie pochodziły głównie z badań w populacji HIV/AIDS, gdzie choroba ma odmienny przebieg kliniczny.

W badaniach profilaktycznych u pacjentów bez HIV (np. 480 pacjentów z chorobami tkanki łącznej) atowakwon wykazywał porównywalną skuteczność do SMX/TMP przy mniejszej liczbie działań niepożądanych. Obecne badanie rozszerza te obserwacje na populację terapeutyczną, sugerując że atowakwon może być bezpieczną alternatywą nie tylko w profilaktyce, ale i w leczeniu.

Jakie są ograniczenia badania i co wymaga dalszych analiz?

Autorzy szczerze przedstawiają liczne ograniczenia swojej pracy:

Ograniczenia metodologiczne: Retrospektywne, jednoośrodkowe badanie o małej liczebności (tylko 17 pacjentów w grupie atowakwonu) – co uniemożliwiło analizę wieloczynnikową i ograniczyło moc statystyczną. Brak istotnych różnic w przeżywalności nie może być interpretowany jako dowód równoważności leków.

Potencjalne różnice w ciężkości choroby: Brak kompletnych danych o stanie oddechowym (nie wszystkie wyniki PaO₂/FiO₂ były dostępne), obrazowaniu, obciążeniu bakteryjnym (PCR) i dokładnym czasie przełączenia między lekami. Choć wykluczono pacjentów z ciężką PCP wymagających dożylnego SMX/TMP, idealna ocena ciężkości bazowej powinna uwzględniać skale APACHE II lub SOFA – te dane nie były dostępne.

Diagnostyka: Nie wszyscy pacjenci mieli potwierdzenie PCR – rozpoznanie często opierano na objawach klinicznych i kontekście pacjenta, co mogło wpływać na jednorodność diagnostyczną.

Błąd nieśmiertelności czasu: Zmienny czas podawania SMX/TMP przed przełączeniem (mediana 7 dni) mógł wpływać na wyniki. Analiza landmark po 14 dniach częściowo to kontrolowała, ale nie eliminowała całkowicie.

Autorzy konkludują: “Aby przezwyciężyć te ograniczenia, konieczne są wieloośrodkowe prospektywne badania obserwacyjne” – podkreślając, że ich wyniki mają charakter eksploracyjny i wymagają potwierdzenia w większych, prospektywnych badaniach wieloośrodkowych.

Co to oznacza dla praktyki klinicznej?

Badanie dostarcza wartościowych wskazówek dla klinicystów borykających się z dylematem leczenia PCP u pacjentów immunokompromitowanych bez HIV:

Atowakwon jako uzasadniona alternatywa: Gdy ponad 30% pacjentów nie toleruje terapeutycznych dawek SMX/TMP, atowakwon stanowi klinicznie rozsądną opcję drugiej linii. Przełączenie nie wiązało się z gorszą 30-dniową przeżywalnością, a wszystkie działania niepożądane SMX/TMP ustępowały po zmianie leku.

Wydłużony czas terapii: Lekarze powinni być świadomi, że leczenie atowakwonem może wymagać dłuższego czasu (mediana 22 vs 17 dni). Wymaga to dalszych badań w celu określenia optymalnego czasu terapii po przełączeniu.

Indywidualizacja profilaktyki: Większość pacjentów nietolerujących terapeutycznych dawek SMX/TMP może bezpiecznie wrócić do tego leku w dawkach profilaktycznych. Decyzja o długoterminowej profilaktyce atowakwonem powinna uwzględniać aspekty ekonomiczne i preferencje pacjenta.

Monitoring działań niepożądanych: Ponad 90% przełączeń następuje w ciągu pierwszych 2 tygodni terapii SMX/TMP – to kluczowy okres intensywnego monitorowania funkcji nerek, morfologii krwi i tolerancji przewodu pokarmowego.

Jak podsumowują autorzy: “Atowakwon ma potencjał, by być klinicznie rozsądną alternatywą w przypadkach nietolerancji SMX/TMP u pacjentów z PCP bez HIV” – z zastrzeżeniem, że są to obserwacje eksploracyjne wymagające potwierdzenia w badaniach prospektywnych.

Czy atowakwon może zastąpić SMX/TMP u pacjentów z nietolerancją?

To retrospektywne badanie z Fukuoka University Hospital, obejmujące 56 pacjentów z pneumocystozą bez HIV, sugeruje że przełączenie z SMX/TMP na atowakwon z powodu działań niepożądanych nie pogarsza istotnie 30-dniowej przeżywalności (82,4% vs 76,9%, p=0,58). Główne przyczyny zmiany leku to dysfunkcja nerek (41%), nudności (18%) i zahamowanie czynności szpiku (18%) – wszystkie ustępowały po przełączeniu, a żaden pacjent nie przerwał atowakwonu z powodu toksyczności.

Leczenie atowakwonem wiązało się z dłuższym całkowitym czasem terapii (22 vs 17 dni, p=0,03), co może wynikać z ostrożnego podejścia po wystąpieniu działań niepożądanych lub niemierzonych różnic w ciężkości choroby. Istotne klinicznie jest, że około jedna trzecia pacjentów po zakończeniu terapii atowakwonem mogła bezpiecznie wrócić do SMX/TMP w dawkach profilaktycznych.

Mimo licznych ograniczeń metodologicznych – małej liczebności grupy atowakwonu (n=17), braku randomizacji, niekompletnych danych o ciężkości choroby – badanie wypełnia ważną lukę dowodową. Dostarcza pierwszych danych porównawczych dotyczących bezpieczeństwa przełączenia na atowakwon w rzeczywistej praktyce klinicznej, co ma szczególne znaczenie wobec wysokiej częstości działań niepożądanych SMX/TMP przekraczającej 30%.

Wyniki te wymagają potwierdzenia w prospektywnych badaniach wieloośrodkowych z większą liczebnością i lepszą kontrolą czynników zakłócających, jednak już teraz mogą wspierać decyzje kliniczne dotyczące indywidualizacji terapii u pacjentów immunokompromitowanych z PCP nietolerujących standardowego leczenia.