Czy warto przedłużać profilaktykę TMP-SMX po przeszczepie nerki?

Czy przedłużona profilaktyka TMP-SMX to dobry wybór?

Przedłużona profilaktyka trimetoprimem-sulfametoksazolem u biorców przeszczepu nerki nie zmniejsza ryzyka infekcji bakteryjnych – wynika z badania opublikowanego w Transplant Infectious Disease. Naukowcy ze Szwajcarii przeprowadzili analizę obejmującą 1700 pacjentów, porównując skuteczność standardowej 6-miesięcznej profilaktyki z przedłużonym stosowaniem leku.

Trimetoprim-sulfametoksazol (TMP-SMX) jest powszechnie stosowany u pacjentów po przeszczepach narządów miąższowych w celu zapobiegania infekcjom oportunistycznym, głównie pneumocystozie (PCP). Dzięki jego wprowadzeniu częstość występowania PCP spadła z 5-15% do zaledwie 0,3-3% w najnowszych seriach przypadków. Preparat wykazuje również aktywność przeciwko szerokiemu spektrum innych patogenów, w tym Toxoplasma, Nocardia i Listeria, a także wielu bakteriom, takim jak gronkowce, paciorkowce i pałeczki z rodziny Enterobacteriaceae.

Choć standardowy czas stosowania profilaktyki wynosi zwykle 6 miesięcy, wielu lekarzy przedłuża terapię do 12 miesięcy lub dłużej, szczególnie u pacjentów z nasiloną immunosupresją lub po epizodach odrzucania przeszczepu. Czy jednak taka praktyka rzeczywiście przynosi dodatkowe korzyści? Dotychczas brakowało przekonujących dowodów na skuteczność przedłużonej profilaktyki w zapobieganiu typowym infekcjom bakteryjnym, które stanowią najczęstszy problem u biorców przeszczepu nerki.

Jak przebiegło badanie i jakie metody zastosowano?

“Postawiliśmy hipotezę, że pacjenci otrzymujący dłuższy okres profilaktyki TMP-SMX będą mieli niższy wskaźnik infekcji bakteryjnych” – piszą autorzy badania. Aby zweryfikować tę tezę, wykorzystali dane z Swiss Transplant Cohort Study (STCS), obejmującej ponad 90% biorców przeszczepów narządów miąższowych w Szwajcarii.

Badacze zastosowali metodologię emulującą randomizowane badanie kliniczne, wykorzystując technikę inverse probability weighting (IPW) do wyrównania potencjalnych czynników zakłócających między grupami. Pacjentów podzielono na dwie kohorty: otrzymujących “krótką” profilaktykę (zakończoną przed 7 miesiącem po przeszczepie) oraz “długą” (kontynuowaną po 7 miesiącu). Głównym punktem końcowym była potwierdzona infekcja bakteryjna potencjalnie wrażliwa na TMP-SMX w ciągu 5 miesięcy od momentu podziału na grupy (12 miesięcy po przeszczepie).

Do badania włączono pacjentów, którzy otrzymywali profilaktykę TMP-SMX w 5 miesiącu po przeszczepie. Grupę “krótkiej profilaktyki” stanowili pacjenci, którzy nie otrzymywali już leku w 7 miesiącu, natomiast do grupy “długiej profilaktyki” zakwalifikowano tych, którzy nadal przyjmowali TMP-SMX w 7 miesiącu po transplantacji. Wykluczono pacjentów z profilaktyką krótszą niż 5 miesięcy, ponieważ standardową praktyką w STCS jest 6-miesięczna profilaktyka, a tacy pacjenci mogliby nie być porównywalni. W analizie uwzględniono tylko dorosłych uczestników, którzy rozpoczęli profilaktykę w ciągu pierwszych 2 miesięcy po przeszczepie i żyli z funkcjonującym przeszczepem w 7 miesiącu po transplantacji.

Czy dłuższa profilaktyka obniża ryzyko infekcji?

Wyniki okazały się zaskakujące dla zwolenników przedłużonej profilaktyki. W grupie krótkiej profilaktyki (1325 pacjentów) skumulowana częstość infekcji po dostosowaniu wyniosła 9% (95% CI: 7,6-10,2%), natomiast w grupie długiej profilaktyki (375 pacjentów) – 11,1% (95% CI: 8,4-13,7%). Różnica ryzyka wynosząca 2,1% (95% CI: -0,5 do 5,2) nie była statystycznie istotna. Podobne wyniki uzyskano przy dłuższej obserwacji – po 17 miesiącach (24 miesiące po przeszczepie) skorygowana częstość infekcji wynosiła 17,6% w grupie krótkiej profilaktyki i 21,3% w grupie długiej.

Najczęstszymi infekcjami w obu grupach były zakażenia układu moczowego wywołane przez pałeczki Enterobacterales, szczególnie E. coli. Co istotne, odsetek bakterii wytwarzających ESBL (beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum działania) był podobny w obu grupach – około 8,5-8,6%.

W analizie statystycznej uwzględniono szereg zmiennych potencjalnie wpływających na decyzję o przedłużeniu profilaktyki, takich jak wiek, transplantacja od żywego dawcy, ośrodek transplantacyjny, bezwzględna liczba limfocytów (ALC), zastosowanie globuliny antytymocytarnej (ATG), ostre odrzucanie przeszczepu oraz zakażenie cytomegalowirusem (CMV) w ciągu 7 miesięcy po przeszczepie. Okazało się, że ośrodek, wcześniejszy epizod odrzucania, stosowanie ATG i zakażenie CMV były zmiennymi związanymi z dłuższym stosowaniem profilaktyki TMP-SMX. Co ciekawe, liczba limfocytów nie była statystycznie związana z prawdopodobieństwem znalezienia się w grupie długiej profilaktyki, co może odzwierciedlać różne praktyki w poszczególnych ośrodkach.

Czy profilaktyka powinna być przedłużana w konkretnych przypadkach?

Czy przedłużona profilaktyka może więc być zalecana w specyficznych sytuacjach klinicznych? Autorzy badania zauważają, że najwyższe ryzyko PCP występuje w pierwszych 6 miesiącach po przeszczepie, choć czynniki takie jak leczenie ostrego odrzucania mogą ten okres wydłużyć. W analizowanej populacji odnotowano 18 przypadków PCP podczas obserwacji: 11 w grupie krótkiej i 7 w grupie długiej profilaktyki, wszystkie po zaprzestaniu stosowania TMP-SMX.

Mediana czasu trwania profilaktyki wynosiła 179 dni (IQR 171-187) w grupie krótkiej profilaktyki i 280 dni (IQR 230-377) w grupie długiej profilaktyki. W grupie długiej profilaktyki 260 pacjentów miało 7-12 miesięcy profilaktyki, a 92 pacjentów nadal otrzymywało profilaktykę między 12 a 24 miesiącem po przeszczepie. Mediana czasu obserwacji wynosiła 16,9 miesiąca od 7 miesiąca po przeszczepie.

Jakie czynniki wpływają na brak korzyści z przedłużenia terapii?

Jakie czynniki mogły wpłynąć na brak korzyści z przedłużonej profilaktyki? Po pierwsze, większość infekcji stanowiły zakażenia układu moczowego wywołane przez Enterobacterales, które mogą wykazywać oporność na TMP-SMX. W Szwajcarii oporność na ten lek waha się od 1% do 27% w zależności od patogenu (23% dla E. coli, 12% dla Klebsiella pneumoniae, 6% dla Enterobacter).

Po drugie, decyzje o przedłużeniu profilaktyki często podejmowano u pacjentów poddawanych leczeniu odrzucania przeszczepu. Mimo zastosowania techniki IPW do wyrównania różnic między grupami, nie można wykluczyć pewnego rezydualnego efektu konfudującego.

Warto również zwrócić uwagę na drugorzędowe punkty końcowe badania. W 17-miesięcznej obserwacji (24 miesiące po przeszczepie) wskaźnik zakażeń wszystkimi bakteriami wynosił 0,5 (95% CI: 0,5-0,6) i 0,7 (95% CI: 0,6-0,8) na 1000 osobolat odpowiednio w grupie krótkiej i długiej profilaktyki. Wskaźnik zakażeń oportunistycznych wynosił 0,01 (95% CI: 0,01-0,02) na 1000 osobolat w grupie krótkiej profilaktyki i 0,03 (95% CI: 0,01-0,06) na 1000 osobolat w grupie długiej profilaktyki.

Przełomowe zakażenia w 17-miesięcznej obserwacji wystąpiły u 36 osób w grupie długiej profilaktyki i były głównie spowodowane przez E. coli i Klebsiella spp. W 17-miesięcznej obserwacji odnotowano 12 (0,7%) utrat przeszczepu i 5 (0,3%) rezygnacji z badania. Zarejestrowano łącznie 21 (1,2%) zgonów, z czego 12 z 1325 (0,9%) w grupie krótkiej profilaktyki i 9 z 375 (2,4%) w grupie długiej profilaktyki. Funkcja nerek, odrzucanie przeszczepu i przeżycie w 5- i 17-miesięcznej obserwacji były porównywalne w grupach krótkiej i długiej profilaktyki.

Jak interpretować wyniki badania dla praktyki klinicznej?

Czy wyniki tego badania powinny zmienić nasze podejście do profilaktyki przeciwinfekcyjnej u biorców przeszczepu nerki? Autorzy sugerują, że przedłużanie profilaktyki TMP-SMX powyżej 6 miesięcy powinno być zarezerwowane dla wybranych przypadków, w tym pacjentów otrzymujących ATG z powodu ostrego odrzucania przeszczepu lub podczas nieoczekiwanego klastra przypadków PCP w ośrodku transplantacyjnym.

Warto podkreślić, że badanie miało pewne ograniczenia. Jego obserwacyjny charakter mógł prowadzić do błędów selekcji, mimo zastosowania zaawansowanych metod statystycznych. Ponadto liczba limfocytów CD4, będąca znanym czynnikiem ryzyka PCP, nie była systematycznie mierzona we wszystkich ośrodkach, co uniemożliwiło uwzględnienie tego parametru w modelu. Tylko 27% uczestników w grupie długiej profilaktyki otrzymywało lek do 12 miesięcy, z medianą 9 miesięcy po przeszczepie, co odzwierciedla praktyki z rzeczywistych warunków klinicznych. Bezpośrednie porównanie 6 versus 12 miesięcy zwiększyłoby ryzyko błędu przez wykluczenie wrażliwych osób doświadczających toksyczności leku, utraty przeszczepu i zgonu. Badacze rozwiązali ten problem, analizując wyniki zgodnie z zasadą intention-to-treat, jak w badaniu klinicznym.

Podsumowując, wyniki tego badania nie wspierają rutynowego przedłużania profilaktyki TMP-SMX powyżej 6 miesięcy po przeszczepie nerki. Standardowy, półroczny schemat wydaje się wystarczający do zapobiegania zarówno infekcjom oportunistycznym, jak i typowym zakażeniom bakteryjnym. Decyzje o przedłużeniu terapii powinny być podejmowane indywidualnie, w oparciu o szczegółową ocenę ryzyka u konkretnego pacjenta.

Jak podkreślają autorzy: “Mimo potencjalnego rezydualnego efektu konfudującego, nasze wyniki nie wspierają systematycznego przedłużania czasu trwania profilaktyki TMP-SMX powyżej 6 miesięcy po przeszczepieniu nerki”.

Podsumowanie

Badanie przeprowadzone na grupie 1700 szwajcarskich pacjentów po przeszczepie nerki wykazało, że przedłużona profilaktyka trimetoprimem-sulfametoksazolem (TMP-SMX) nie zmniejsza ryzyka infekcji bakteryjnych w porównaniu ze standardową 6-miesięczną terapią. W grupie stosującej krótką profilaktykę (1325 pacjentów) częstość infekcji wyniosła 9%, podczas gdy w grupie długiej profilaktyki (375 pacjentów) – 11,1%. Najczęstszymi infekcjami w obu grupach były zakażenia układu moczowego wywołane przez pałeczki Enterobacterales. Badanie wykazało, że standardowy półroczny schemat jest wystarczający do zapobiegania zarówno infekcjom oportunistycznym, jak i typowym zakażeniom bakteryjnym. Przedłużanie profilaktyki powinno być rozważane indywidualnie, szczególnie u pacjentów otrzymujących ATG z powodu ostrego odrzucania przeszczepu lub w przypadku wystąpienia klastra przypadków PCP w ośrodku transplantacyjnym.