Sulfametoksazol-trimetoprim (SMX-TMP) – ocena bezpieczeństwa stosowania

Czy SMX-TMP to bezpieczny wybór?

Przeprowadzony przegląd systematyczny i metaanaliza wraz z badaniem farmakovigilance na podstawie bazy danych FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) miały na celu ocenę bezpieczeństwa stosowania sulfametoksazolu-trimetoprimu (SMX-TMP) w leczeniu infekcji bakteryjnych w warunkach ambulatoryjnych. Badanie zostało zarejestrowane w rejestrze PROSPERO i przeprowadzone zgodnie z wytycznymi PRISMA.

Badacze przeanalizowali dane z 43 badań, w tym 33 randomizowanych badań klinicznych (RCT) i 10 badań obserwacyjnych, obejmujących łącznie ponad 1,5 miliona uczestników. Większość RCT (77%) została opublikowana przed 2000 rokiem, a mediana wieku uczestników wynosiła 36,7 lat, przy czym 93,8% stanowiły kobiety. Badania dotyczyły głównie pacjentów leczonych z powodu niepowikłanych zakażeń dróg moczowych.

Jak SMX-TMP wpisuje się w profil działań niepożądanych?

SMX-TMP, znany również jako kotrimoksazol, został po raz pierwszy zatwierdzony do stosowania w Kanadzie w 1968 roku, a następnie w USA w 1973 roku. Wykazuje szerokie spektrum działania przeciwko różnym patogenom bakteryjnym, w tym Moraxella catarrhalis, Streptococcus pneumoniae, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae i Escherichia coli. Zatwierdzone przez FDA wskazania obejmują leczenie przewlekłego zapalenia oskrzeli, biegunki podróżnych, zakażeń dróg moczowych, zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis carinii i Pneumocystis jirovecii oraz toksoplazmozy.

Metaanaliza 24 RCT wykazała, że SMX-TMP wiąże się z 2,56-krotnie wyższym ryzykiem wystąpienia wysypki w porównaniu do innych antybiotyków (RR=2,56; 95% CI [1,69-3,89]). W analizach podgrup ryzyko to było szczególnie wysokie w porównaniu z chinolonami (RR=4,19; 95% CI [2,30-7,64]) oraz nitrofurantoiną (RR=6,36; 95% CI [1,13-35,77]). Ponadto, dwa badania obserwacyjne wskazywały na zwiększone ryzyko ciężkich reakcji skórnych, w tym zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) i toksycznej nekrolizy naskórka (TEN) u pacjentów stosujących SMX-TMP.

W przypadku zaburzeń hematologicznych, metaanaliza dwóch RCT wykazała prawie 4-krotnie wyższe ryzyko leukopenii u pacjentów przyjmujących SMX-TMP w porównaniu do osób leczonych chinolonami, chociaż wynik nie osiągnął istotności statystycznej (RR=3,98; 95% CI [0,83-18,96]). Zaburzenia metaboliczne, szczególnie hiperkaliemia, były również częściej zgłaszane u pacjentów leczonych SMX-TMP.

Analiza farmakovigilance na podstawie danych FAERS z lat 2004-2023 (obejmująca 10 069 zgłoszeń dotyczących SMX-TMP) potwierdziła i rozszerzyła wyniki przeglądu systematycznego. W porównaniu do azytromycyny, SMX-TMP wykazywał zwiększone ryzyko wystąpienia wysypki (ROR=2,89; 95% CI [2,68-3,13]), SJS (ROR=5,06; 95% CI [4,28-5,98]), TEN (ROR=3,44; 95% CI [2,75-4,29]) oraz DRESS (reakcji polekowej z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi) (ROR=10,21; 95% CI [8,11-12,85]). Podobne wyniki uzyskano przy porównaniu z amoksycyliną/kwasem klawulanowym oraz nitrofurantoiną.

W zakresie zaburzeń hematologicznych, analiza FAERS wykazała 10-krotny wzrost zgłoszeń pancytopenii (ROR=10,03; 95% CI [7,21-13,96]), 6-krotny wzrost zgłoszeń neutropenii (ROR=6,24; 95% CI [4,59-8,48]) oraz 4-krotny wzrost zgłoszeń trombocytopenii i anemii aplastycznej dla SMX-TMP w porównaniu do azytromycyny. Szczególnie niepokojące były wyniki dotyczące zaburzeń metabolicznych, gdzie SMX-TMP wykazywał 56-64-krotny wzrost zgłoszeń hiperkaliemii (ROR=56,45; 95% CI [36,84-86,51] w porównaniu do azytromycyny i ROR=64,26; 95% CI [34,36-120,17] w porównaniu do amoksycyliny/kwasu klawulanowego) oraz zwiększone ryzyko hiponatremii w porównaniu do wszystkich trzech grup porównawczych.

Jakie mechanizmy i wytyczne kierują stosowaniem SMX-TMP?

Mechanizm skórnych reakcji niepożądanych związanych z SMX-TMP może być związany z opóźnioną nadwrażliwością mediowaną przez limfocyty T, a nie z natychmiastową reakcją IgE-zależną. Mediana czasu do wystąpienia wysypki wynosiła 7 dni, co potwierdza tę hipotezę. Czynniki farmakogenetyczne, takie jak fenotyp wolnego acetylatora NAT2, mogą zwiększać ryzyko ciężkich reakcji skórnych poprzez akumulację reaktywnych metabolitów SMX-TMP. Różne grupy etniczne wykazują różną częstość występowania fenotypu wolnego acetylatora NAT2, z częstością około 5-25% u mieszkańców Azji Wschodniej, 40-60% u osób rasy kaukaskiej i 90% w populacjach arabskich.

Mielosupresja związana z SMX-TMP, prowadząca do zaburzeń hematologicznych, może wynikać z hamowania kwasu dihydrofoliowego w komórkach progenitorowych układu krwiotwórczego, co prowadzi do upośledzenia proliferacji i dojrzewania linii komórek krwi. Hiperkaliemia może być spowodowana przez ingerencję trimetoprimu w kanały sodowe w dystalnym nefronie, prowadząc do zwiększonego zatrzymywania potasu i zmniejszonej reabsorpcji sodu.

Charakterystyka kliniczna zgłoszeń związanych z SMX-TMP w bazie FAERS wykazała, że mediana wieku pacjentów wynosiła 56 lat, a rozkład płci był prawie równy (45,2% mężczyzn i 45,5% kobiet). Najczęstszymi wskazaniami do stosowania były zakażenia dróg moczowych (14,4%), zakażenia skóry (5,6%) i zakażenia dróg oddechowych (2,7%). Poważne skutki obejmowały hospitalizację (24,6%), zagrożenie życia (6,0%), zgon (3,0%) i niepełnosprawność (1,1%). Mediana czasu do wystąpienia reakcji wynosiła 7 dni, przy czym większość reakcji występowała w ciągu 30 dni.

Wyniki badania sugerują, że lekarze powinni zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu SMX-TMP, zwłaszcza u pacjentów z historią reakcji skórnych lub zaburzeń hematologicznych. Należy również monitorować poziom elektrolitów, szczególnie u osób starszych i pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W przypadkach, gdy korzyści przewyższają ryzyko, jak w leczeniu ciężkich infekcji takich jak zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis, SMX-TMP może pozostać lekiem z wyboru, ale przy ścisłym monitorowaniu pacjenta.

Ograniczenia badania obejmowały wysokie lub niejasne ryzyko błędu w większości włączonych RCT (71%), przewagę starszych badań (84% opublikowanych przed 2000 r.), dominację kobiet w badanej populacji (93,8%) oraz ograniczenia związane z naturą spontanicznych zgłoszeń w bazie FAERS. Baza FAERS podlega niedostatecznemu raportowaniu, ponieważ opiera się na dobrowolnym systemie zgłaszania, a pracownicy służby zdrowia i konsumenci nie zawsze zgłaszają niepożądane działania leków. Ponadto, raporty w bazie często nie zawierają szczegółowych informacji o pacjencie i informacji o kluczowych zmiennych zakłócających, takich jak historia medyczna. Konieczne są dalsze badania populacyjne o wysokiej jakości, aby dokładniej określić profil bezpieczeństwa SMX-TMP i opracować wytyczne kliniczne dotyczące jego stosowania.

Podsumowanie

Przeprowadzona analiza bezpieczeństwa sulfametoksazolu-trimetoprimu (SMX-TMP) w leczeniu infekcji bakteryjnych ujawniła istotne ryzyko działań niepożądanych. Badanie oparte na 43 próbach klinicznych i danych FAERS wykazało 2,56-krotnie wyższe ryzyko wystąpienia wysypki w porównaniu do innych antybiotyków. Szczególnie niepokojące są zwiększone ryzyka wystąpienia ciężkich reakcji skórnych, w tym zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznej nekrolizy naskórka. W zakresie zaburzeń hematologicznych odnotowano podwyższone ryzyko leukopenii, pancytopenii i neutropenii. Analiza wykazała także znaczący wzrost ryzyka zaburzeń metabolicznych, szczególnie hiperkaliemii, z 56-64-krotnym wzrostem zgłoszeń w porównaniu do innych antybiotyków. Wyniki badania sugerują konieczność zachowania szczególnej ostrożności przy przepisywaniu SMX-TMP, zwłaszcza u pacjentów z historią reakcji skórnych lub zaburzeń hematologicznych, oraz potrzebę regularnego monitorowania poziomu elektrolitów.