TMP-SMX w ICU: reakcje niepożądane u 88% pacjentów i ryzyko zgonu

Czy TMP-SMX w ICU zwiększa ryzyko powikłań nerkowych i śmiertelności?

Trimetoprim-sulfametoksazol (TMP-SMX) od 1968 roku stanowi kluczowy antybiotyk w leczeniu zakażeń bakteryjnych oraz Pneumocystis jirovecii. Pomimo szerokiego zastosowania klinicznego, jego profil bezpieczeństwa u pacjentów w warunkach intensywnej terapii pozostaje słabo zbadany. Dotychczasowe analizy skupiały się głównie na populacjach ambulatoryjnych, pacjentach z AIDS czy osobach starszych – brakuje kompleksowej oceny reakcji niepożądanych w środowisku ICU, gdzie pacjenci charakteryzują się wielolekowością i wielochorobowością.

Retrospektywne badanie kohortowe przeprowadzone w 16-łóżkowym oddziale ICU szpitala trzeciego stopnia w Turcji objęło 120 pacjentów leczonych TMP-SMX przez minimum 48 godzin w latach 2020–2024. Głównym celem było zidentyfikowanie reakcji niepożądanych związanych ze śmiertelnością oraz określenie niezależnych czynników ryzyka tego wyniku. Drugorzędne cele obejmowały analizę czynników ryzyka reakcji niepożądanych, ich nasilenia według skali CTCAE v5.0 oraz czasu wystąpienia.

Pacjenci włączeni do badania mieli medianę wieku 59 lat (IQR: 44–70), 60% stanowili mężczyźni. Najczęstszą przyczyną przyjęcia do ICU były schorzenia układu oddechowego (59,2%), a głównym wskazaniem do terapii TMP-SMX były zakażenia dróg oddechowych (50,8%). W 82,5% przypadków stosowano wysokie dawki trimetoprimu (>8 mg/kg/dobę). Mediana czasu trwania terapii wyniosła 9 dni (IQR: 5–13,75).

Jakie reakcje niepożądane najczęściej występują podczas terapii TMP-SMX w ICU?

Przynajmniej jedna reakcja niepożądana wystąpiła u 106 pacjentów (88,33%), co znacząco przewyższa odsetek 18,7% obserwowany w populacji pacjentów z chorobami reumatycznymi czy 3–5% w populacji ogólnej. Najczęściej odnotowywano podwyższenie stężenia AST (45,8%), anemię (45,8%) oraz hiperkaliemię (39,9%). Inne istotne reakcje obejmowały kwasicę metaboliczną (35,8%), wzrost stężenia kreatyniny (35%), podwyższenie ALT (32,4%), hiponatremię (28,4%), trombocytopenię (26,6%) oraz hiperbilirubinemię (10%).

Mediana czasu wystąpienia poszczególnych reakcji wynosiła: dla podwyższenia AST – 9 dni (IQR: 5–13), dla anemii – 8 dni (IQR: 4–15), dla hiperkaliemii – 9 dni (IQR: 5–11,75), a dla kwasicy metabolicznej – 6 dni (IQR: 4–10). Stopień nasilenia reakcji był zróżnicowany: w przypadku hiperkaliemii 17,5% pacjentów doświadczyło zmian stopnia 1, podczas gdy 6,6% – zmian stopnia 4 według CTCAE v5.0.

Analiza porównawcza parametrów przed i po terapii TMP-SMX wykazała istotny wzrost stężenia potasu (z 4,1±0,8 do 5±1 mmol/L; p<0,001), kreatyniny (z 0,91 do 1,3 mg/dL; p<0,001) oraz transaminaz (ALT: z 33 do 45 U/L; AST: z 37 do 59,5 U/L; oba p<0,001). Dodatkowo zaobserwowano spadek eGFR (z 84 do 53,5 mL/min/1,73 m²; p<0,001), hemoglobiny (z 9,7±2,3 do 8,48±1,8 g/dL; p<0,001) oraz liczby płytek krwi (z 154 do 115 x10³/µL; p<0,001).

Które czynniki zwiększają ryzyko wystąpienia reakcji niepożądanych?

Analiza wieloczynnikowa zidentyfikowała szereg niezależnych czynników ryzyka poszczególnych reakcji niepożądanych. Choroby sercowo-naczyniowe stanowiły istotny czynnik ryzyka wzrostu stężenia kreatyniny (OR: 2,518; CI: 1,16–5,4; p=0,019). Hiperkalemia była związana z płcią męską, chorobami sercowo-naczyniowymi oraz schorzeniami nerek, choć żaden z tych czynników nie osiągnął statusu niezależnego czynnika ryzyka w analizie wieloczynnikowej. Starszy wiek korelował istotnie z hiperkaliemią (mediana 64 lata vs 55 lat u pacjentów bez hiperkaliemii; p=0,03).

Jednoczesne stosowanie piperacyliny-tazobaktamu (OR: 4,324; CI: 1,5–12; p=0,005) lub acyklowiru (OR: 7,93; CI: 1,4–44,1; p=0,018) z TMP-SMX stanowiło niezależny czynnik ryzyka hiponatremii. Podwyższenie ALT było niezależnie związane z teikoplaniną (OR: 3,11; CI: 1,31–7,38; p=0,010), natomiast podwyższenie AST korelowało z chorobami endokrynologicznymi (OR: 3,262; CI: 1,15–9,2; p=0,025).

Hiperbilirubinemia występowała istotnie częściej u pacjentów z chorobami hematologicznymi (OR: 6,824; CI: 1,7–27,5; p=0,007), przy jednoczesnym stosowaniu teikoplaniny z azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi (OR: 5,235; CI: 1,1–25,1; p=0,038) oraz przy pulsacyjnych dawkach kortykosteroidów (OR: 9,058; CI: 1,4–58,8; p=0,020). Trombocytopenia była niezależnie związana z kombinacją kolistymetanu z echinokandynami (OR: 8,125; CI: 1,5–43,8; p=0,015), a kwasica metaboliczna – z oddechowymi przyczynami przyjęcia do ICU (OR: 2,834; CI: 1,25–6,4; p=0,013).

Interesujące jest, że klarytromycyna wydawała się zmniejszać ryzyko hiperkaliemii (p=0,041), co autorzy tłumaczą jej częstym jednoczesnym podawaniem z piperacyliną-tazobaktamem – lekiem uprzednio związanym z ciężką hipokaliemią. Jednakże niewielka liczba pacjentów otrzymujących klarytromycynę (n=7) ogranicza wiarygodność tego wyniku.

Z jakimi lekami TMP-SMX najczęściej wchodzi w interakcje w ICU?

Najczęściej współstosowanymi lekami z TMP-SMX były kortykosteroidy (83,3%), heparyny drobnocząsteczkowe (69,2%), karbapenemy (59,2%), teikoplanina (26,7%) oraz piperacylina-tazobaktam (17,5%). Analiza kombinacji dwulekowych wykazała, że najczęstsze były: karbapenemy z azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi (20,83%), teikoplanina z karbapenemami (20,83%), kolistymetan z karbapenemami (20%) oraz kortykosteroidy z wankomycyną (15%).

Wbrew oczekiwaniom, nie stwierdzono istotnych interakcji między TMP-SMX a wankomycyną czy kolistymetanem w kontekście nefrotoksyczności. Sugeruje to, że te leki nie nasilają nefrotoksycznego działania TMP-SMX. Również kortykosteroidy, heparyny drobnocząsteczkowe oraz karbapenemy nie były istotnie związane z reakcjami niepożądanymi, co wskazuje na ich względne bezpieczeństwo w połączeniu z TMP-SMX.

Natomiast teikoplanina korelowała z podwyższeniem ALT/AST, co sugeruje konieczność monitorowania funkcji wątroby przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Wcześniejsze badania potwierdzały hepatotoksyczność teikoplaniny, choć mechanizm pozostaje nieznany. Kombinacja kolistymetanu z echinokandynami zwiększała ryzyko trombocytopenii – prawdopodobnie poprzez addytywne działanie mielosupresyjne i immunologiczne mechanizmy niszczenia płytek.

W badaniu rzadko stosowano NLPZ (1,7%), inhibitory ACE lub ARB (4,2%), a żaden pacjent nie otrzymywał spironolaktonu. To eliminuje możliwość oceny interakcji z tymi lekami, które w innych badaniach były silnie związane z hiperkaliemią indukowaną przez TMP-SMX. Wcześniejsze analizy wskazywały, że u starszych pacjentów stosowanie TMP-SMX z tymi lekami zwiększało ryzyko hiperkaliemii nawet 6-krotnie.

Które reakcje niepożądane TMP-SMX zwiększają ryzyko zgonu?

Ogólna śmiertelność w badanej grupie wyniosła 56,66%. Analiza jednoczynnikowa wykazała, że ze śmiertelnością istotnie związane były: wzrost stężenia kreatyniny (83,3% vs 42,9% u pacjentów bez tego powikłania; p<0,001), podwyższenie AST (70,9% vs 44,6%; p=0,004), hiperbilirubinemia (91,7% vs 50%; p=0,006) oraz kwasica metaboliczna (72,1% vs 48,1%; p=0,011).

W analizie wieloczynnikowej jedynie podwyższenie stężenia kreatyniny zostało zidentyfikowane jako niezależny czynnik ryzyka śmiertelności z bardzo wysokim ilorazem szans (OR: 8,37; CI: 2,33–30,03; p=0,001). Inne reakcje niepożądane, choć istotne w analizie jednoczynnikowej, nie osiągnęły statusu niezależnych czynników ryzyka po uwzględnieniu współzmiennych. Wiek, płeć, choroby współistniejące ani jednocześnie stosowane leki nie były związane ze śmiertelnością.

Wyniki te kontrastują z doniesieniami Fraser i wsp., którzy obserwowali, że ostre uszkodzenie nerek (AKI) indukowane przez TMP-SMX ustępowało po przerwaniu terapii. W niniejszym badaniu AKI stanowiło trwały czynnik ryzyka zgonu. Podobnie Antoniou i wsp. raportowali, że hiperkalemia u starszych pacjentów leczonych TMP-SMX zwiększała ryzyko śmiertelności, czego nie potwierdzono w obecnej analizie. Różnice te mogą wynikać z odmiennych populacji badanych oraz metod badawczych.

Dodatkowo zaobserwowano znaczące pogorszenie parametrów klinicznych po terapii TMP-SMX: wzrost SOFA z 6 do 8 (p=0,002), wzrost APACHE II z 14 do 17 (p=0,002) oraz spadek GCS z 15 do 9 (p<0,001). Te zmiany odzwierciedlają ogólne pogorszenie stanu klinicznego pacjentów w trakcie lub po terapii TMP-SMX, co może być związane zarówno z toksycznością leku, jak i progresją choroby podstawowej.

Jak te wyniki mają się do dotychczasowej wiedzy o TMP-SMX?

Badanie Hiramoto i wsp. oceniające profilaktyczne stosowanie TMP-SMX u pacjentów z chorobami reumatycznymi wykazało odsetek reakcji niepożądanych wynoszący 18,7%. Pacjenci dotknięci byli starsi, mieli przewlekłą chorobę nerek, niższe parametry hematologiczne oraz obniżone wskaźniki funkcji nerek. W obecnym badaniu, skupiającym się na populacji ICU otrzymującej wyższe dawki TMP-SMX, cechy te były bardziej nasilone, co skutkowało znacznie wyższym odsetkiem reakcji niepożądanych (88,33%).

Hiramoto i wsp. odnotowali dysfunkcję wątroby (29,3%), trombocytopenię (19,5%), wzrost kreatyniny (15,9%), hiperkaliemię (14,6%) i hiponatremię (11%), z reakcjami stopnia 3 lub wyższego obejmującymi dysfunkcję wątroby, trombocytopenię i hiperkaliemię. W niniejszym badaniu odsetki te były wyższe, co autorzy tłumaczą środowiskiem ICU oraz stosowaniem wyższych dawek TMP-SMX.

W badaniu Mengi i wsp., przeprowadzonym w oddziale ICU, odsetek hiperkaliemii wynosił 49% i występował średnio po 6,2 dnia, podczas gdy w obecnej analizie – 39,9% z medianą 9 dni. Wskaźniki przyjęć do ICU z powodów oddechowych były porównywalne (72,5% vs 59,2%), podobnie jak wskazania do leczenia zakażeń Stenotrophomonas maltophilia (27,5% vs 22,5%). Średni czas terapii był zbliżony (10,9 vs 9 dni), a śmiertelność (59% vs 56,66%). Kluczowa różnica: w badaniu Mengi i wsp. hiperkalemia była związana ze śmiertelnością, ale nie z chorobami sercowo-naczyniowymi czy nerkowymi – w obecnym badaniu zaobserwowano odwrotną zależność.

Fraser i wsp. nie znaleźli związku między czasem trwania terapii TMP-SMX, dawką, wiekiem czy płcią a ostrym uszkodzeniem nerek, co zgodne jest z obecnymi wynikami. Jednak nadciśnienie, cukrzyca i przewlekła choroba nerek były powiązane z AKI w ich badaniu, podczas gdy w obecnym – istotna była choroba sercowo-naczyniowa. Te różnice podkreślają heterogeniczność populacji ICU oraz wpływ współistniejących schorzeń na profil bezpieczeństwa TMP-SMX.

Jakie są ograniczenia i mocne strony tego badania?

Główne ograniczenia badania obejmują jego jednoośrodkowy, retrospektywny charakter oraz brak grupy kontrolnej, co utrudnia bezpośrednie porównanie częstości reakcji niepożądanych. Wiele czynników mogących wpływać na wystąpienie tych zdarzeń – takich jak terapia nerkozastępcza, wstrząs septyczny, stosowanie wazopressorów, masa ciała czy przerwanie leczenia lub zmiana na alternatywne leki – nie zostało uwzględnionych z powodu niejednolitych danych w retrospektywnej dokumentacji elektronicznej. Dodatkowo cytopenie i zaburzenia funkcji wątroby obserwowane u pacjentów w stanie krytycznym mogą wynikać nie tylko z działania farmakologicznego leków, ale także z supresji szpiku kostnego czy dysfunkcji wątroby związanej z sepsą.

Mimo tych ograniczeń badanie posiada istotne mocne strony. Po pierwsze, jest to pierwsza kompleksowa analiza 5-letnich danych dotyczących reakcji niepożądanych TMP-SMX w warunkach intensywnej terapii. Po drugie, autorzy ocenili wyniki ICU (GCS, APACHE II, SOFA) przed i po terapii oraz przeanalizowali ich związek z reakcjami niepożądanymi, co dostarcza cennych informacji o wpływie TMP-SMX na ogólny stan kliniczny pacjentów. Po trzecie, przeprowadzono szeroką ocenę interakcji lekowych z TMP-SMX, wykraczającą poza tradycyjnie badane leki (inhibitory RAAS, antagoniści receptora mineralokortykoidowego), co otwiera nowe kierunki badań farmakologicznych w ICU.

Autorzy starannie przeanalizowali wszystkie dane badania, aby zminimalizować błędy systematyczne związane z retrospektywnym charakterem. Nie ustalili z góry wielkości próby, lecz włączyli wszystkich pacjentów spełniających kryteria w określonym okresie, co zwiększa reprezentatywność wyników dla rzeczywistej praktyki klinicznej w ICU.

Co to oznacza dla praktyki klinicznej w intensywnej terapii?

Wyniki badania podkreślają, że wzrost stężenia kreatyniny w surowicy stanowi kluczowy czynnik ryzyka śmiertelności u pacjentów ICU leczonych TMP-SMX i powinien być ściśle monitorowany. Lekarze i farmaceuci muszą zwracać szczególną uwagę na pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi, hematologicznymi oraz tych otrzymujących jednocześnie teikoplaninę, acyklowir, piperacylinę-tazobaktam lub kombinację kolistymetanu z echinokandynami – wszystkie te czynniki zwiększają ryzyko reakcji niepożądanych. Regularne oznaczanie elektrolitów (potas, sód), parametrów nerkowych (kreatynina, eGFR, BUN) oraz wątrobowych (ALT, AST, bilirubina) jest niezbędne, szczególnie w pierwszych 6–9 dniach terapii, kiedy najczęściej pojawiają się reakcje niepożądane. Monitorowanie parametrów gazometrycznych (pH, pCO₂, HCO₃⁻, mleczan) pomoże wcześnie wykryć kwasicę metaboliczną, która była związana z wyższą śmiertelnością. Pomimo wysokiego odsetka reakcji niepożądanych TMP-SMX pozostaje cennym antybiotykiem w leczeniu zakażeń opornych, w tym Stenotrophomonas maltophilia i Pneumocystis jirovecii – kluczem jest świadome stosowanie, oparte na ocenie stosunku korzyści do ryzyka, oraz intensywne monitorowanie parametrów klinicznych i laboratoryjnych przez cały okres terapii.