TMP-SMX w profilaktyce zakażeń u starszych z MPO-AAV – badanie

Czy profilaktyka TMP-SMX chroni starszych pacjentów z MPO-AAV przed zakażeniami?

Pacjenci z zapaleniem naczyń związanym z przeciwciałami przeciwko cytoplazmie neutrofilów (ANCA-associated vasculitis, AAV) wymagają agresywnej terapii immunosupresyjnej, która paradoksalnie zwiększa ryzyko ciężkich zakażeń. Problem ten dotyczy szczególnie osób starszych z mikroskopową poliangiitiią (MPA) dodatnią dla przeciwciał przeciwko mieloperoksydazie (MPO-ANCA) – dominującą postacią AAV w Azji Wschodniej, gdzie mediana wieku w momencie rozpoznania wynosi 71 lat. Japońscy badacze postanowili sprawdzić, które czynniki wpływają na ryzyko wczesnych zakażeń po terapii indukcyjnej u pacjentów w wieku ≥75 lat – grupy szczególnie narażonej, ale rzadko będącej przedmiotem dedykowanych badań.

Jak zaprojektowano badanie u najstarszych pacjentów?

Retrospektywna analiza objęła 50 pacjentów w wieku ≥75 lat (średni wiek 80,1 ± 4,0 lat) z nowo rozpoznanym MPO-AAV, którzy rozpoczęli terapię indukcyjną w jednym ośrodku japońskim między kwietniem 2012 a marcem 2024 roku. Wszyscy pacjenci spełniali kryteria klasyfikacyjne MPA według ACR/EULAR z 2022 roku i byli 100% MPO-ANCA-dodatni. Kluczowym punktem końcowym było wystąpienie ciężkich zakażeń bakteryjnych lub pneumocystis pneumonia (PCP) wymagających hospitalizacji w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia – okresu o najwyższym ryzyku infekcyjnym według wcześniejszych doniesień.

Terapia indukcyjna obejmowała cztery schematy: kortykosteroidy w monoterapii, rytuksymab (RTX) w monoterapii, cyklofosfamid (CY) w monoterapii oraz terapię skojarzoną RTX+CY. Aktywność choroby oceniano za pomocą Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS), a sprawność funkcjonalną – wskaźnika Barthel Index (BI), przyjmując próg <100 punktów jako zależność w codziennych czynnościach. Pacjentów podzielono na grupę zakażeń (n=17) i grupę bez zakażeń (n=33), porównując charakterystykę kliniczną, parametry laboratoryjne i stosowane leczenie między obiema grupami.

Jakie czynniki decydują o ryzyku zakażeń u najstarszych chorych?

Zakażenia wystąpiły u 17 z 50 pacjentów (34%) – wskaźnik znacząco wyższy niż w młodszych grupach europejskich czy amerykańskich. Zakażenia rozkładały się równomiernie w ciągu całego 6-miesięcznego okresu obserwacji, a najczęstszym typem były infekcje układu oddechowego (41,2% przypadków). W grupie zakażeń dominowali mężczyźni (76,5% vs 42,4%; p=0,04), obserwowano też wyższe wartości białkomoczu przy rozpoznaniu (1,68 vs 0,55 g/gCr; p=0,03). Co istotne, nie stwierdzono różnic między grupami w zakresie wieku, obecności cukrzycy, palenia tytoniu, wartości BVAS, zajęcia płuc, funkcji nerek (eGFR, kreatynina) czy miana MPO-ANCA.

Kluczowym odkryciem było znacząco niższe stosowanie TMP-SMX w grupie zakażeń: 35,3% vs 84,8% (p<0,01). W analizie jednoczynnikowej Cox, brak TMP-SMX wiązał się z pięciokrotnie wyższym ryzykiem zakażenia (HR 0,20; 95% CI: 0,07-0,55; p<0,01). Po skorygowaniu o płeć w modelu wieloczynnikowym, ochronny efekt TMP-SMX pozostał wysoce istotny statystycznie (HR 0,23; 95% CI: 0,08-0,64; p<0,01), podczas gdy związek płci męskiej z ryzykiem zakażenia przestał być znamienny. Krzywe Kaplana-Meiera potwierdziły istotnie wyższą przeżywalność wolną od zakażeń u pacjentów otrzymujących TMP-SMX (log-rank p<0,01).

Dlaczego te wyniki są ważne dla praktyki reumatologicznej?

Obecne wytyczne EULAR i ACR rekomendują profilaktykę TMP-SMX u pacjentów z AAV otrzymujących RTX, CY lub wysokie dawki kortykosteroidów, głównie w kontekście zapobiegania PCP. Niniejsze badanie rozszerza tę perspektywę, pokazując, że u starszych pacjentów z MPO-AAV korzyści z TMP-SMX wykraczają poza profilaktykę PCP i obejmują redukcję ogólnego ryzyka ciężkich zakażeń bakteryjnych – najczęstszej przyczyny wczesnej śmiertelności w tej grupie (wszystkie 4 zgony w badaniu były związane z infekcjami).

Wyniki japońskie kontrastują z wcześniejszymi doniesieniami z Europy i USA, gdzie dominowała ziarniniakowatość z poliangiitiią (GPA) dodatnia dla PR3-ANCA u młodszych pacjentów. Badanie Kronbichlera i wsp. wykazało podobny efekt ochronny TMP-SMX (HR 0,30) u 192 pacjentów leczonych RTX, ale mediana wieku wynosiła tam jedynie 58 lat, a 70% stanowiły przypadki GPA. Tymczasem pacjenci z MPA w Azji Wschodniej są starsi, częściej mają zajęcie nerek i płuc, a ich odpowiedź immunologiczna różni się fundamentalnie od pacjentów z GPA – co czyni dotychczasowe dowody niewystarczającymi dla tej populacji.

Jak TMP-SMX może chronić przed zakażeniami u starszych chorych?

Mechanizm działania TMP-SMX w redukcji ryzyka infekcyjnego prawdopodobnie wykracza poza klasyczną profilaktykę przeciwdrobnoustrojową. Lek ten wykazuje szerokie spektrum aktywności przeciwbakteryjnej, obejmujące zarówno bakterie Gram-dodatnie (Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae), jak i Gram-ujemne patogeny układu oddechowego – najczęstszego źródła zakażeń w badanej grupie. U pacjentów poddanych intensywnej immunosupresji, TMP-SMX może działać jako „tarcza” przed kolonizacją i inwazją bakteryjną w okresie największej immunokompromitacji.

Warto podkreślić, że w niniejszym badaniu nie wykazano związku między typem terapii indukcyjnej (RTX, CY, kortykosteroidy) a ryzykiem zakażeń – w przeciwieństwie do wcześniejszych doniesień, gdzie RTX i wysokie dawki prednisolonu były niezależnymi czynnikami ryzyka. Może to wynikać z faktu, że wszyscy pacjenci otrzymywali leczenie zgodne z aktualnymi wytycznymi (niższe dawki kortykosteroidów w skojarzeniu z lekami immunosupresyjnymi), co wyrównało profile ryzyka między schematami terapeutycznymi. W tym kontekście TMP-SMX staje się uniwersalnym narzędziem prewencyjnym, niezależnym od wyboru immunosupresji.

Jakie są ograniczenia tych obserwacji?

Głównym ograniczeniem jest retrospektywny, jednoośrodkowy charakter badania oraz niewielka liczebność próby (n=50), co uniemożliwia pełną kontrolę niezmierzonych czynników zakażających. Autorzy analizowali wyłącznie zakażenia występujące w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia terapii, pomijając okres leczenia podtrzymującego – istotny z perspektywy długoterminowego bezpieczeństwa. Grupę stanowili pacjenci z relatywnie zachowaną sprawnością funkcjonalną (70% miało BI=100), co ogranicza ekstrapolację wyników na osoby z zaawansowaną niesprawnością lub wielochorobowością.

Brakuje również danych dotyczących optymalnego czasu trwania profilaktyki TMP-SMX (6 vs 12 miesięcy) oraz dawkowania u pacjentów starszych z zaburzeniami funkcji nerek – częstym problemem w MPA. Autorzy postulują potrzebę pragmatycznych badań randomizowanych porównujących różne strategie profilaktyczne w tej specyficznej populacji. Warto też zauważyć, że badanie wykluczyło zakażenia wirusowe, co mogło zaniżyć rzeczywisty wskaźnik powikłań infekcyjnych.

Co powinno się zmienić w codziennej opiece nad starszymi pacjentami z MPO-AAV?

Wyniki badania dostarczają mocnych argumentów za rutynowym przepisywaniem TMP-SMX wszystkim pacjentom ≥75 lat z MPO-AAV rozpoczynającym terapię indukcyjną, niezależnie od typu zastosowanej immunosupresji. Praktyka ta powinna wykraczać poza tradycyjne wskazanie do profilaktyki PCP i być traktowana jako integralna część strategii minimalizacji ryzyka infekcyjnego – głównej przyczyny wczesnej śmiertelności w tej grupie.

Szczególnie istotne jest to w kontekście populacji azjatyckiej, gdzie MPA dominuje nad GPA, a pacjenci są starsi i mają odmienne profile immunologiczne niż grupy europejskie. Lekarze prowadzący takich chorych powinni aktywnie monitorować przestrzeganie profilaktyki TMP-SMX i rozważyć jej kontynuację przez cały okres intensywnej immunosupresji. U pacjentów z nietolerancją TMP-SMX konieczne jest rozważenie alternatywnych strategii prewencyjnych, choć dowody na ich skuteczność w tej populacji są ograniczone.

Jakie pytania pozostają bez odpowiedzi?

Kluczowe pytania wymagające dalszych badań obejmują: optymalny czas trwania profilaktyki TMP-SMX (czy 6 miesięcy wystarczy, czy należy przedłużyć do 12 miesięcy?), bezpieczeństwo i skuteczność różnych dawek u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością nerek oraz możliwość stratyfikacji ryzyka – czy wszyscy starsi pacjenci potrzebują profilaktyki, czy można zidentyfikować podgrupy szczególnie narażone?

Potrzebne są również prospektywne badania porównawcze oceniające TMP-SMX wobec innych strategii prewencyjnych (np. fluorochinolony, pentamidyna wziewna) oraz analizy farmakoekonomiczne uwzględniające koszty profilaktyki wobec kosztów leczenia ciężkich zakażeń i hospitalizacji. Wreszcie, warto zbadać, czy efekt ochronny TMP-SMX utrzymuje się w populacjach spoza Azji Wschodniej, gdzie profil kliniczny MPO-AAV może się różnić.

Czy TMP-SMX powinien być standardem u starszych pacjentów z MPO-AAV?

Badanie japońskie dostarcza przekonujących dowodów, że stosowanie TMP-SMX zmniejsza ryzyko ciężkich zakażeń o 77% u pacjentów ≥75 lat z MPO-AAV w krytycznym 6-miesięcznym okresie po rozpoczęciu terapii indukcyjnej. Efekt ten utrzymuje się niezależnie od typu immunosupresji i wykracza poza klasyczną profilaktykę PCP, obejmując szersze spektrum zakażeń bakteryjnych – głównej przyczyny wczesnej śmiertelności w tej populacji wysokiego ryzyka. Mimo ograniczeń wynikających z retrospektywnego, jednoośrodkowego charakteru badania, wyniki te powinny skłonić klinicystów do aktywnego przepisywania TMP-SMX wszystkim starszym chorym z MPO-AAV jako integralnego elementu bezpiecznej terapii indukcyjnej. Potrzebne są jednak prospektywne badania pragmatyczne określające optymalny czas trwania i dawkowanie profilaktyki w tej szczególnej grupie pacjentów.