Trimetoprim/sulfametoksazol zwiększa ryzyko hemofagocytarnej limfohistiocytozy

Czy trimetoprim/sulfametoksazol zwiększa ryzyko HLH?

Badania sugerują związek między stosowaniem trimetoprimu/sulfametoksazolu a zwiększonym ryzykiem hemofagocytarnej limfohistiocytozy (HLH). Analiza obejmująca przegląd literatury oraz dane z systemu raportowania działań niepożądanych FDA (FAERS) wskazuje na istotnie wyższą częstość występowania HLH u pacjentów przyjmujących trimetoprim/sulfametoksazol w porównaniu z innymi antybiotykami.

Hemofagocytarna limfohistiocytoza jest rzadkim, ale potencjalnie zagrażającym życiu schorzeniem charakteryzującym się nadmierną aktywacją układu odpornościowego i produkcją cytokin prozapalnych. Typowe objawy HLH obejmują wysoką gorączkę, cytopenię, wysypkę oraz hiperferrytynemię. HLH dzieli się na pierwotną (rodzinną), związaną z określonymi mutacjami genetycznymi, dotyczącą głównie dzieci, oraz wtórną (nabytą), która może być wywołana infekcjami, chorobami nowotworowymi lub stosowaniem niektórych leków. Badacze przeprowadzili systematyczny przegląd literatury oraz analizę disproportionality analysis danych z bazy FAERS, porównując częstość zgłoszeń HLH związanych z trimetoprimem/sulfametoksazolem oraz innymi antybiotykami o podobnych wskazaniach.

Jakie dowody potwierdzają związek między lekiem a HLH?

W przeglądzie literatury zidentyfikowano pięć opisów przypadków sugerujących związek między stosowaniem trimetoprimu/sulfametoksazolu a rozwojem HLH. Pacjenci mieli średnią wieku 34 lata (IQR: 28,5-49), większość stanowili mężczyźni (80%). Objawy HLH pojawiały się średnio 9 dni (IQR: 2,5-13) po rozpoczęciu terapii trimetoprimem/sulfametoksazolem. We wszystkich przypadkach po odstawieniu leku obserwowano ustąpienie objawów, średnio w ciągu 24 godzin (IQR: 2,5-13 dni). Najczęściej zgłaszane objawy obejmowały gorączkę, pancytopenię oraz podwyższone markery stanu zapalnego. Rzadziej raportowano hiperferrytynemię (60%), wysypkę (60%), hipertriglicerydemię (40%), ostre uszkodzenie nerek (40%), zaburzenia czynności wątroby (40%) i koagulopatię (40%).

Do oceny związku przyczynowo-skutkowego w opisach przypadków zastosowano skalę Naranjo. Trzy przypadki sklasyfikowano jako możliwe działania niepożądane, a dwa jako prawdopodobne działania niepożądane, co wzmacnia potencjalny związek między trimetoprimem/sulfametoksazolem a HLH. Strategie leczenia obejmowały odstawienie trimetoprimu/sulfametoksazolu, włączenie kortykosteroidów i leczenie wspomagające, przy czym u wszystkich pacjentów osiągnięto poprawę kliniczną.

Czy dane z FAERS ujawniają podobne ryzyko?

Analiza danych z bazy FAERS objęła 42 588 raportów działań niepożądanych: 10 067 dla trimetoprimu/sulfametoksazolu, 11 086 dla amoksycyliny/kwasu klawulanowego i 21 435 dla azytromycyny. HLH raportowano w 39 przypadkach (0,09%) związanych z trimetoprimem/sulfametoksazolem, 14 (0,03%) z amoksycyliną/kwasem klawulanowym i 6 (0,01%) z azytromycyną. Zgłoszenia HLH związane z trimetoprimem/sulfametoksazolem dotyczyły głównie młodszych pacjentów (69,2% u osób ≤18 lat) i częściej występowały u mężczyzn (75,7%). Większość raportów (65,8%) pochodziła ze Stanów Zjednoczonych. Wśród zgłoszeń HLH związanych z trimetoprimem/sulfametoksazolem 18,0% skutkowało hospitalizacją, 2,6% określono jako zagrażające życiu, nie odnotowano przypadków śmiertelnych.

Porównawcza analiza disproportionality wykazała, że trimetoprim/sulfametoksazol był związany ze znacząco wyższą częstością raportów HLH niż leki porównawcze. W porównaniu z amoksycyliną/kwasem klawulanowym, reporting odds ratio (ROR) wynosił 3,08 (95% CI: 1,67-5,68), proportional reporting ratio (PRR) 3,07 (95% CI: 1,67-5,65), a information component (IC₂₅) 0,13. W porównaniu z azytromycyną, wartości były jeszcze wyższe: ROR 13,89 (95% CI: 5,88-32,82), PRR 13,80 (95% CI: 5,86-32,7), IC₂₅ 0,92. Wyniki pozostały spójne po dostosowaniu do wieku i wskazań.

Jakie mechanizmy leżą u podłoża HLH?

Autorzy sugerują, że mechanizm powstawania HLH indukowanego trimetoprimem/sulfametoksazolem może obejmować reakcję nadwrażliwości, prowadzącą do nadmiernej odpowiedzi immunologicznej i burzy cytokinowej. Metabolizm sulfametoksazolu może generować reaktywne metabolity, które wiążą się z białkami, aktywując limfocyty T cytotoksyczne i makrofagi, co prowadzi do nadmiernej produkcji cytokin. Czynniki komplikujące, takie jak istniejące wcześniej infekcje, predyspozycje genetyczne (np. mutacje PRF1) oraz dysfunkcja immunologiczna nasilona przez trimetoprim/sulfametoksazol, dodatkowo utrudniają ocenę ryzyka. Stres oksydacyjny wywołany metabolizmem trimetoprimu/sulfametoksazolu może również nasilać dysregulację immunologiczną i stan zapalny.

Warto zauważyć, że HLH raportowano również w związku z innymi lekami poza trimetoprimem/sulfametoksazolem, w tym z nieantybiotykami takimi jak lamotrygina (lek przeciwpadaczkowy) i allopurynol (inhibitor oksydazy ksantynowej). Rzadkie opisy przypadków wskazywały również na kombinacje leków, takich jak haloperidol i kwetiapina, czasami obejmujące substancje takie jak kokaina. Kilka antybiotyków, w tym piperacylina-tazobaktam, minocyklina i ryfampicyna, również wiązano z przypadkami HLH. Sugeruje to, że HLH indukowane lekami nie jest unikalne dla trimetoprimu/sulfametoksazolu i może być związane z innymi antybiotykami o szerokim spektrum działania.

Czy ograniczenia badania wpływają na interpretację wyników?

Badanie ma pewne ograniczenia, w tym wykorzystanie danych samoraportowanych z bazy FAERS, co mogło wprowadzić błędy jakości danych, potencjalne błędy wynikające z notoryczności (zwiększona świadomość potencjalnego związku może prowadzić do częstszego raportowania), błędy współprzepisywania (trimetoprim/sulfametoksazol jest często przepisywany wraz z innymi lekami) oraz czynniki zakłócające, takie jak choroby podstawowe, wcześniejsze stosowanie leków i czynniki genetyczne.

Zaobserwowano rozbieżność w rozkładzie wieku przypadków HLH związanych z trimetoprimem/sulfametoksazolem, przy czym większość raportów FAERS dotyczyła pacjentów pediatrycznych, podczas gdy opublikowane opisy przypadków dotyczyły głównie młodych dorosłych. Ta różnica może odzwierciedlać różnice w rozpoznawaniu klinicznym i praktykach raportowania. HLH jest częściej diagnozowane u dzieci ze względu na silniejsze podejrzenie kliniczne i znane predyspozycje genetyczne, co może prowadzić do częstszego raportowania w tej grupie. Natomiast opisy przypadków w literaturze mogą podlegać błędom publikacji, faworyzując rzadkie lub nieoczekiwane prezentacje, takie jak HLH u dorosłych. Te czynniki prawdopodobnie przyczyniają się do obserwowanych różnic w rozkładzie wieku w różnych źródłach danych.

Pomimo tych ograniczeń, wyniki badania sugerują potencjalny związek między stosowaniem trimetoprimu/sulfametoksazolu a zwiększonym ryzykiem HLH. Personel medyczny powinien być świadomy tego potencjalnego działania niepożądanego i uważnie monitorować pacjentów, szczególnie tych z istniejącymi czynnikami ryzyka. Konieczne są dalsze badania farmakoepidemiologiczne, aby potwierdzić te wyniki i lepiej zrozumieć mechanizm powstawania HLH indukowanego trimetoprimem/sulfametoksazolem.

Podsumowanie

Badania wskazują na istotny związek między stosowaniem trimetoprimu/sulfametoksazolu a zwiększonym ryzykiem wystąpienia hemofagocytarnej limfohistiocytozy (HLH). Analiza obejmująca przegląd literatury i dane z systemu FAERS ujawniła pięć opisów przypadków oraz 39 raportów działań niepożądanych związanych z HLH po zastosowaniu tego antybiotyku. Objawy pojawiały się średnio po 9 dniach od rozpoczęcia terapii i ustępowały po odstawieniu leku. Analiza porównawcza wykazała znacząco wyższe ryzyko HLH dla trimetoprimu/sulfametoksazolu w porównaniu z innymi antybiotykami. Mechanizm powstawania HLH może być związany z reakcją nadwrażliwości i nadmierną odpowiedzią immunologiczną. Mimo pewnych ograniczeń metodologicznych, wyniki wskazują na konieczność monitorowania pacjentów przyjmujących ten lek pod kątem wystąpienia HLH, szczególnie u osób z dodatkowymi czynnikami ryzyka.